Das am besten erforschte endoskopische Lungenvolumenreduktionssystem

Das Zephyr Endobronchialventil verfügt über die umfangreichste klinische Evidenz aller endoskopischen Lungenvolumenreduktionstherapien, und wird durch vier veröffentlichte, randomisierte, kontrollierte klinische Studien (zwei weitere werden gerade durchgeführt) und umfangreiche wissenschaftliche Untersuchungen im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit gestützt.
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Zwei weitere randomisierte, kontrollierte klinische Studien, die LIBERATE Pivotstudie in den USA sowie TRANSFORM, haben die Aufnahme abgeschlossen.

Es gibt immer mehr Evidenz dafür, dass diese Behandlung für Emphysem-Patienten hochwirksam ist. Dr. med. Dirk-Jan Slebos, PhD – UMC Groningen – Niederlande
Diese Technologie hat die größte Evidenzbasis und die umfangreichste klinische Anwendung. Dr. Pallav Shah, MD – Royal Brompton & Harefield London – Großbritannien

Überblick randomisierter, veröffentlichter klinischer Studien

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RCT Design Follow-up-Phase FEV1% Verbesserung✝︎ 6MWT Verbesserung✝︎ SGRQ Verbesserung✝︎
TRANSFORM1 n = 97
2:1 RCT
Ventile vs. SoC
heterogen
6 Monate 29,3%* 79 m* -6,5 Punkte*
IMPACT2 n = 93
1:1 RCT
Ventile vs. SoC
homogen
3 Monate 17,0%* 40 m* -9,6 Punkte*
STELVIO3 n = 68
1:1 RCT
Ventile vs. SoC
heterogen und homogen
6 Monate 17,8%* 74 m* -14,7 Punkte
BeLieVeR-HIFI4 n = 50
1:1 RCT
Ventile vs. Sham heterogen
3 Monate 20,9%* 33 m* -5,1 Punkte
VENT5
(US+OUS)
n = 492 (122 in subset)
2:1 RCT
Ventile vs. SoC heterogen und homogen
6 Monate 24,7% 28 m -8,4 Punkte
* Intention-to-treat-Analyse ✝︎ Unterschied zwischen Ventil- und Kontrollgruppen

IMPACT STUDY

Endobronchial Valve Therapy in Patients with Homogeneous Emphysema. Results from the IMPACT Study

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 194, No. 9, Nov 01, 2016

Patienten mit homogenem Emphysem haben auch einen Nutzen durch die Therapie mit Endobronchialventilen

Diese neue klinische Studie zeigt die Vorteile des Pulmonx Zephyr-Endobronchialventils bei Patienten mit homogenem Emphysem.

Die im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine online veröffentlichten positiven Ergebnisse (Sept. 2016) der IMPACT-Studie zeigen, dass Patienten mit homogenem Emphysem einen Nutzen durch die Behandlung mit dem Zephy-Endobronchialventil (EBV®) von Pulmonx haben. Bei mit dem Chartis®-System ausgewählten und mit EBV behandelten Patienten kam es nach der Therapie zu signifikanten Verbesserungen der Lungenfunktion, der Belastungsfähigkeit und der Lebensqualität.

Die IMPACT-Studie ist die erste prospektive, randomisierte, multizentrische Studie, in der die Wirksamkeit des Zephyr-EBV insbesondere bei Patienten mit homogenem Emphysem untersucht wurde. In die Studie wurden 93 Patienten mit schwerem homogenem Emphysem aufgenommen und zur Zephyr-EBV-Behandlung vs. medikamentöser Behandlung randomisiert, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu vergleichen. Das Chartis-System wurde verwendet, um Patienten mit geringer oder keiner Kollateralventilation auszuwählen, bei denen es am wahrscheinlichsten war, dass sie einen Nutzen aus der Behandlung ziehen; außerdem wurde moderne Bildgebungstechnologie eingesetzt, um einen Ziellappen für die Behandlung auszuwählen.

Die 3-Monats-Ergebnisse aus der IMPACT-Studie zeigten, dass Patienten mit homogenem Emphysem und geringer oder keiner Kollateralventilation im Ziellappen (bewertet mithilfe des Chartis-Systems), die mit dem Zephyr-Endobrochialventil behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Verbesserung der FEV1 um 17 % aufwiesen. Mit dem EBV behandelte Patienten wiesen im Vergleich zur Kontrollgruppe auch eine verbesserte Belastungsfähigkeit mit einer Verbesserung der zurückgelegten Entfernung beim 6-Minuten-Gehtest (6MWD) von 40 Metern und eine Verbesserung der Lebensqualität, mit 10 Punkten Verbesserung im St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) Score auf. Die Ergebnisse zeigten auch, dass es bei 97 % der EBV-Patienten zu einer Volumenreduktion des Ziellappens kam, was auf einen effektiven Verschluss des Ziellappens nach der Platzierung der Zephyr-EBV hinweist. Diese Daten weisen darauf hin, dass die EBV-Therapie für weitaus mehr Patienten von Nutzen sein kann, als man früher angenommen hatte.

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STELVIO STUDY

Endobronchial Valves for Emphysema without Interlobar Collateral Ventilation
The New England Journal of Medicine 2015; 373:2325-2335.

Karin Klooster, Jorine E. Hartman, Nick H.T. ten Hacken, Dirk-Jan Slebos, Universität Groningen und Abteilung für Lungenkrankheiten, Medizinisches Zentrum der Universität Groningen, Groningen, Niederlande

Siehe auch
One-Year Follow-Up after Endobronchial Valve Treatment in Patients with Emphysema without Collateral Ventilation Treated in the STELVIO Trial
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 194, No. 9, Nov 01, 2016

Die im The New England Journal of Medicine veröffentlichte STELVIO-Studie wurde unabhängig durchgeführt. Sie ist die erste prospektive RCT für die Validierung der Anwendung des Chartis-Systems bei vorselektierten Patienten mit geringer oder keiner Kollateralventilation im Ziellappen. Nach der Auswahl wurden die Patienten zur EBV-Therapie oder medikamentöser Behandlung randomisiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die EBV-Gruppe statistisch und klinisch signifikantere Verbesserungen hinsichtlich der Lungenfunktion, Belastungsfähigkeit und Lebensqualität aufwies als die Kontrollgruppe. Den Patienten in der Kontrollgruppe wurde nach Ablauf von sechs Monaten das Crossover zur EBV-Therapie ermöglicht. Die Kontrollpatienten, die zur EBV-Therapie wechselten, erreichten Verbesserungen der Lungenfunktion und Belastungsfähigkeit, die vergleichbar mit denen der Gruppe waren, die von Anfang an mit EBV behandelt wurde. Darüber hinaus wurde für die EBV-Therapie nachgewiesen, dass sie sowohl für die Patienten mit heterogenem als auch homogenem Emphysem mit geringer Kollateralventilation wirksam ist.

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Tabelle 1: Die Publikation der STELVIO-Studie im Überblick1
Studientitel Bronchoskopische Lungenvolumenreduktion mit Endobronchialventilen unter Verwendung der „Best Responder“-Kriterien bei Patienten mit schwerer COPD – die STELVIO-Studie („Netherlands Trial Register“-Nummer NTR2876).
Design Monozentrische, randomisierte (1:1 EBV vs. Behandlungsstandard (SoC)), kontrollierte Studie
Ziel STELVIO ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie, die die Anwendung von Endobronchialventilen (EBV) mit der medizinischen Standardbehandlung bei Patienten mit schwerem Lungenemphysem und geringer Kollateralventilation (gemessen mit dem Chartis-System) vergleicht.
Anzahl aufgenommener Patienten
  • 84 Patienten gaben ihre Einwilligung; 16 Patienten wegen positiver Kollateralventilation oder Unzugänglichkeit für die Bronchoskopie ausgeschlossen
  • 68 Patienten randomisiert
    • 34 Patienten in die EBV-Gruppe
    • 34 Patienten in die Kontrollgruppe
Ergebnisse

Primäre Ergebnisse in der Intention-to-Treat-Population

Primary Outcomes in the Intention to Treat Population
  • EBV-Patienten zeigten nach 6 Monaten eine signifikante Verbesserung gegenüber den Kontrollen bei allen drei primären Endpunkten auf ITT-Basis (p < 0,01 für alle 3 Messungen).
    • Mittlere FEV1 (% vom Soll): 17,8% höher in der EBV-Gruppe
    • Mittlere FVC (% vom Soll): 14,4 % höher für die EBV-Gruppe
    • Mittlere 6MWD: 23,3% höher in der EBV-Gruppe

Signifikant höhere Ansprechraten bei EBV-behandelten Patienten als mit dem Behandlungsstandard

Significantly Greater Responder Rates for EBV-treated Patients than Standard of Care
Schlussfolgerungen Die Endobronchialventil-Behandlung führte zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion und Belastungsfähigkeit bei Patienten mit schwerem Lungenemphysem, das durch fehlende interlobäre Kollateralventilation gekennzeichnet war.

BeLieVer-HIFI STUDY

Bronchoscopic lung volume reduction with endobronchial valves for patients with heterogeneous emphysema and intact interlobar fissures (the BeLieVeR-HIFi STUDY): a randomised controlled trial
The Lancet. 2015; 386(9998):1066-1073.

Siehe auch
Endobronchial valves for patients with heterogeneous emphysema and without interlobar collateral ventilation: open label treatment following the BeLieVeR-HIFi study
Thorax Online First, veröffentlicht am 20. Dezember 2016.

Die im „The Lancet“ veröffentlichte BeLieVeR-HIFi-Studie war eine unabhängig durchgeführte, randomisierte, doppelblinde, Sham-kontrollierte Studie bei Patienten mit sowohl heterogenem Lungenemphysem als auch einem Ziellappen mit intakten interlobären Fissuren im Thorax-CT. Die Studie schloss Patienten mit geringer Kollateralventilation (bestimmt durch den Thorax-CT-Scan) ein. Beurteilungen der Kollateralventilation mit dem Chartis-System wurden ebenfalls durchgeführt, aber nicht zur Entscheidung über den Einschluss in die Studie verwendet. Mit ihrem Studiendesign, das so streng wie möglich ausgelegt war, und einem Sham-Verfahren als Kontrolle, übertraf die Studie ihren primären Endpunkt im Vergleich zur Kontrolle mit einer durchschnittlichen Verbesserung der FEV1 (% prädiktiv) um 20,9 %. Die mediane Verbesserung vs. Kontrolle war weniger deutlich, mit einer durchschnittlich um 5,9 % höheren Verbesserung der FEV1 bei den behandelten Patienten im Vergleich zur Kontrolle. Dies ist teilweise auf den Einschluss von 7 von 25 Patienten in der Behandlungsgruppe zurückzuführen, die positiv auf Kollateralventilation getestet wurden und unklare Chartis-Ergebnisse aufwiesen.

Tabelle 2: Die Publikation der BeLieVeR-HIFi-Studie im Überblick2,3
Studientitel Bronchoskopische Lungenvolumenreduktion mit Endobronchialventilen bei Patienten mit heterogenem Lungenemphysem und interlobären Fissuren (die BeLieVeR-HIFi-Studie): eine randomisierte, kontrollierte Studie (ISRCTN04761234)
Design Monozentrische, randomisierte (1:1), in Parallelgruppen durchgeführte, doppelblinde, Sham-Bronchoskopie-kontrollierte Studie
Ziel „BeLieVeR-HIFi“ ist eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, Sham-kontrollierte Studie, die die Anwendung des Endobronchialventils für Patienten mit schwerem Emphysem mit einem Sham-Bronchoskopie-Verfahren vergleicht.
Anzahl aufgenommener Patienten
  • 50 Patienten, ausgewählt anhand der visuellen Beurteilung der Fissurintegrität im CT und randomisiert
    • 25 Patienten in die BLVR-Gruppe
    • 25 Patienten in die Kontrollgruppe (Sham-Ventilimplantation)
Ergebnisse
  • Nach 3 Monaten zeigten die EBV-Patienten signifikante Verbesserungen der FEV1 und Belastungsfähigkeit gegenüber der Kontrollgruppe.
  • Unterschiede zwischen den Gruppen nach 3 Monaten:
    • Mittlere FEV1 (% vom Soll): 20,9 %
    • Mediane FEV1 (% vom Soll): 5,9% (p = 0,0326)
    • Mittlere 6MWD: 33 m
    • Mediane 6MWD: 22 m (p = 0,0119)
  • Das Ansprechen in der BLVR-Gruppe wies eine starke Verzerrung der Verteilung auf, sodass nicht-parametrische Tests für die Analyse verwendet wurden (Mann-Whitney). Daher wurden die Ergebnisse mit dem Medianwerte ausgedrückt.
  • Pneumothorax trat bei zwei behandelten Patienten (8 %) und bei einem Kontrollpatienten (4 %) auf. Es gab zwei Todesfälle in der BLVR-Gruppe. Einer in der BLVR-Gruppe trat infolge einer Komplikation der Ventilentfernung auf, die schwierig war. Es gab einen Patienten in der Kontrollgruppe, bei dem die Folgebeurteilung wegen eines lang anhaltenden Pneumothorax nicht durchgeführt werden konnte.
Schlussfolgerungen Diese Studie zeigt, dass bei Patienten mit heterogenem Emphysem und intakten interlobären Fissuren die Implantation der Endobronchialventile hinsichtlich der Verbesserung der Lungenfunktion in einem klinisch bedeutenden Ausmaß wirksam ist. Allerdings ist dieser Eingriff nicht ohne Risiken, dazu gehört insbesondere die Möglichkeit eines Pneumothorax.

VENT STUDY

A Randomized Study of Endobronchial Valves for Advanced Emphysema
The New England Journal of Medicine 2010; 363:1233-1244.

Efficacy predictors of lung volume reduction with Zephyr valves in a European cohort
European Respiratory Journal 2012; 39: 1334-1342.

Die VENT-Studie ist eine multizentrische, prospektive, randomisierte kontrollierte Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der unilateralen Behandlung von Emphysem mit einem Endobronchialventil (EBV). Sie wurde zwischen 2004 und 2009 in den USA und Europa durchgeführt und von Emphasys gesponsert.

Hinweis: Diese Studie wurde vor der Verfügbarkeit von Instrumenten zur Messung der Kollateralventilation (CV) durchgeführt, wie z. B. das Chartis-System. Kollateralventilation wurde nicht verwendet, um Patienten für den Einschluss in die Studie auszuwählen, und die Prüfärzte verschlossen häufig den für die Behandlung gewählten Lappen nicht vollständig. Nur 68 der 214 behandelten Patienten wiesen komplette Fissuren (und somit eine geringe Wahrscheinlichkeit für Kollateralventilation) auf; von diesen 68 kam es nur bei 37 zu einer vollständigen Okklusion des Ziellappens mit Ventilen. Somit erhielten von den 214 behandelten Patienten nur 17 % eine mit der derzeitigen klinischen Praxis übereinstimmende Behandlung, d. h. Auswahl von Lappen ohne Kollateralventilation und deren vollständige Okklusion. Das Ergebnis war eine Verringerung der durchschnittlichen Wirkung der Behandlung, wie später in der Post-Hoc-Analyse gezeigt*.

Die Daten wurden für zwei Kohorten (US VENT Kohorte (321 Patienten) und EURO VENT Kohorte (171 Patienten) ausgewertet und in Berichten erfasst.

Sie finden einen Überblick über die Studienveröffentlichung in Tabelle 3

Tabelle 3: Die Publikation der VENT-Studie im Überblick5
Studientitel Studie zur Emphysemlinderung mit dem Endobronchialventil (Endobronchial Valve for Emphysema Palliation Trial, VENT) (NCT00129584)
Design Multizentrische, randomisierte (2:1), kontrollierte Studie
Ziel Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der Endobronchialventil-(EBV)Therapie bei Patienten mit heterogenem Emphysem gegenüber der medizinischen Standardbehandlung (SoC, Kontrolle)
Anzahl aufgenommener Patienten
  • 492 Patienten randomisiert (USA : 321, EU: 171)
    • 331 Patienten in die EBV-Gruppe (USA: 220, EU: 111)
    • 161 Patienten in die Kontrollgruppe (USA; 101; EU: 60)
Veröffentlichte Ergebnisse
  • Die EBV-Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten gegenüber der Kontrollgruppe eine signifikante Verbesserung der FEV1, Belastungsfähigkeit und Lebensqualität.
  • FEV1 – Alle Patienten:
    • 6 Mon. USA: +6,8 % (p = 0,005), EU +6,5% (p = 0,067)
    • 12 Mon. USA: +7,7% (p = 0,003), EU +8% (p = 0,0499)
  • FEV1 – Ausgewählte Patienten mit kompletter Fissur:
    • 6 Mon. USA: +16,2% (p = 0,001), EU +14 % (p = 0,02)
    • 12 Mon. USA: +17,9 % (p = 0,001), EU +17 % (p = 0,04)
  • Belastungsfähigkeit – Mittlerer Anstieg der Belastungsfähigkeit, dokumentiert durch Fahrradergometer oder 6MWT-Gehstrecke bei der EBV- im Vergleich zur Kontrollgruppe:
    • EU-Kohorte:
      • +5 W (p = 0,04) nach 6 Monaten
      • +6 W nach 12 Monaten (p = 0,03)
    • US-Kohorte:
      • +19,1 m (p = 0,02) nach 6 Monaten
      • 11,7 m (p = 0,17) nach 12 Monaten
  • Änderungen der Lebensqualität – Mittlere Abnahme des SGRQ-Scorewertes bei der EBV- vs. Kontrollgruppe*:
    • USA: -3,4 (p = 0,04) nach 6 Monaten
    • EU: -5,3 (p = 0,047) nach 6 Monaten

* Der SGRQ-Scorewert nach 12 Monaten wurde in der Veröffentlichung nicht berichtet.
Post-hoc-Analyse
  • Die klinischen VENT-Daten wurden vor Kurzem erneut mithilfe der aktuellsten Instrumenten analysiert, die derzeit für das Feststellen von Fissurvollständigkeit, Lappenokklusion und Ziellappenvolumenreduktion zur Verfügung stehen.7
  • Von den 331 behandelten Patienten qualifizierten sich 122 im Hinblick auf Fissurvollständigkeit, Lappenokklusion und Ziellappenvolumenreduktion über 350 ml.
  • Nach dem 6-Monats-Follow-up wiesen die Patienten die folgende Verbesserung bei Lungenfunktion, Belastungsfähigkeit (6MWT) und Lebensqualität (SGRQ) auf.
  • FEV1: +24,7 %
  • 6MWTD: +28 m
  • SGRQ: -8,4 Punkte
  • Die retrospektive Analyse dieser Subgruppe von sehr sorgfältig ausgewählten Patienten stützt die Ergebnisse, die in den danach durchgeführten prospektiven randomisierten Studien erzielt wurden, d. h. STELVIO, BeLieVeR-HIFi und IMPACT.
Schlussfolgerungen Beide Veröffentlichungen schlussfolgerten, dass die unilaterale Lappenvolumenreduktion mit der Endobronchialventiltherapie zu geringen Verbesserungen bei Lungenfunktion, Belastungstoleranz und Symptomen führt. Überlegenere klinische Ergebnisse korrelierten mit dem CT, das auf komplette Fissuren und eine erfolgreiche Lappenokklusion hinwies.
  1. Press release “New Data from Two Multi-Center Randomized Clinical Trials Demonstrate That Zephyr Endobronchial Valves Deliver Benefit to Both Heterogeneous and Homogenous Emphysema Patients without Collateral Ventilation” - May 23, 2017.
  2. Valipour A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016.
  3. Klooster K, ten-Hacken Nick HT, Hartman JE, Kerstjens Huib AM, van Rikxoort EM, and 3 Slebos DJ. Endobronchial Valves for Emphysema without Interlobar Collateral Ventilation. N Engl J Med. 2015; 373:2325-2335.
  4. Davey C, Zoumot Z, Jordan S, McNulty WH, Carr DH, Hind MD, Hansell DM, Rubens MB, Banya W, Polkey MI, Shah PL, and Hopkinson NS. Bronchoscopic lung volume reduction with endobronchial valves for patients with heterogeneous emphysema and intact interlobar fissures (the BeLieVeR-HIFi STUDY): a randomised controlled trial. Lancet. 2015; 386(9998):1066-1073.
  5. Zoumot Z, Davey C, Jordan S, McNulty WH, Carr DH, Hind MD, et al. A randomised controlled study of Bronchoscopic Lung Volume Reduction with endobronchial valves for patients with Heterogeneous emphysema and Intact interlobar Fissures: the BeLieVeR-HIFi study. Efficacy Mech Eval 2015;2(5).
  6. Herth FJF, Noppen M, Valipour A, Leroy S, Vergnon J-M, Ficker JH, Egan JJ, Gasperini S, Agusti C, Holmes-Higgins D, Ernst A, on behalf of the VENT STUDY Group. Efficacy predictors of lung volume reduction with Zephyr valves in a European cohort. Eur Respir J 2013; 41: 1334-1342.
  7. Sciurba S. F, Ernst A, Herth FJF, Strange C, Criner GJ, Marquette CH, Kovitz KL, Chiacchierini RP, Goldin J, and McLennan G, for the VENT STUDY Research Group. A Randomized study of Endobronchial Valves for Advanced Emphysema. N Engl J Med 2010; 363:1233-1244.
  8. Interne Analyse
  • *In den Akten bei Pulmonx
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